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    公开号:WO1990015629A1
    申请号:PCT/JP1990/000814
    申请日:1990-06-20
    公开日:1990-12-27
    发明作者:Masakazu Suzuki；Yoshikiyo Saito；Yoshito Ikada；Hyu Hyon Suon
    申请人:Gunze Limited；
    IPC主号:C08G63-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 乳酸重合体医療用材料の改質方法
    [0003] 技 術 分 野
    [0004] 本発明は乳酸重合体医療用材料の改質方法に関する。
    [0005] 背 景 技 術
    [0006] ポリ乳酸を始めとする乳酸重合体は、 生体内に於て加 水分解されて生体に吸収される性質を有し、 この性質を 利用して体内に埋入される外科用材料を始め各種の医療 用材料と して用いられている。 たとえばモノフィ ラメ ン ト、 糸条、 編物、 不織布、 織物、 各種成形体等の種々の 形態で外科用縫合糸、 人工靱帯、 人工腱、 パッチ、 メ ッ シュ、 骨接合ピン、 プレー ト、 ネジ、 スク リ ュー、 ステ 一ブラーの針等の医療用材料と して用いられている。 殊 に乳酸重合体は生体内に於て徐々に分解され吸収される 為に長期の治癒期間を要する用途たとえば人工靱帯、 骨 接合ピン、 人工腱等に好適であるとされている。
    [0007] 然るに此種乳酸重合体医療用材料は、 生体内での強度 保持性に於て充分でなく 、 生体内に埋入された時比較的 短期間に強度、 殊に引張強度の低下を来たし、 医療上し ばしば好ま しく ない問題を惹起する。 その為に乳酸重合 体が使用されている各種医療用用途に於て生体内でより 長期に亘つて充分な強度を保持し得る乳酸重合体医療用 材料の出現が望まれている。
    [0008] 発 明 の 開 示
    [0009] 従って本発明は生体内で長期に亘つて充分な強度を保 持し得る改質された乳酸重合体医療用材料及びその製造 方法を提供しょうとするものである。
    [0010] 即ち本発明は乳酸重合体医療用材料を、 1 0 0で以上 であって乳酸重合体の融点以下の温度で、 系内の気体を 連続的に系外に導出しつつ、 少く とも 1 0分以上加熱処 理することを特徴とする乳酸重合体医療用材料の改質方 法に係るものである。
    [0011] 本発明者の研究によれば、 乳酸重合体医療用材料を、
    [0012] 1 0 o °c以上であって乳酸重合体の融点以下の温度で、 系内の気体を連続的に系外に導出しつつ少く とも 1 0分 以上加熱処理する時は、 該材料は熱的に好ましい変性を 受け生体内に於て長期に亘つて充分な強度を保持し得る 優れた強度保持性を発現し得ることを見出した。 乳酸重 合体医療用材料の生体内における強度保持性は、 1 0 0 以上の加熱温度、 少く とも 1 0分の加熱時間及び系内 気体の連続導出という条件での加熱処理が行われて始め て顕著に向上する。 加熱温度が 1 0 0で以下であつたり、 或は熱処理時間が 1 0分より も短い時間であつたり、 或 は系内の気体を連続して導出しない系で加熱されたりす ると、 たとえ他の条件が充足されて加熱処理されたと し ても、 乳酸重合体医療用材料の生体内での強度保持性を 充分向上せしめ得ず、 生体内に於て比較的短時間に強度 が低下してしまう。 本発明の加熱処理により生体内での 強度保持性が顕著に改善される理由は未だ完全には解明 されていないが、 上記特定条件下での加熱により乳酸重 合体中に含まれるモノマーやダイマー等のオリ ゴマーの 如き好ま しく ない不純物が揮散して除去されるだけでな く 、 1 0 0。C以上で 1 0分以上の加熱によりポリマーの 構造殊に結晶構造に何らかの変化が起り生体内での加水 分解性が適度に抑制されることに起因するものと考えら れる。
    [0013] 本発明に従い改質されるべき乳酸重合体と しては、 ポ リ L—乳酸、 ポリ D —乳酸、 ポリ D， L 一乳酸、 ポリ D —乳酸とポリ L—乳酸とのステレオコンプレックス等の ポリ乳酸、 乳酸と乳酸以外の生体吸収性ポリマー生成能 を有する重合可能な単量体例えばグリ コール酸、 パラジ ォキサノ ン、 力プロラク ト ン等との共重合体、 並びにポ リ乳酸とポリ グリ コール酸、 ポ リノ、。ラジオキサノ ン、 ポ リ カプロラク ト ン等のポリ乳酸以外の生体吸収性高分子 材料との混合物が包含される。 これらの中でもポリ乳酸 が特に好ま しい。 乳酸重合体の分子量は広い範囲に亘り 得る。 乳酸重合体の分子量は成形或は紡糸時に溶融され た時低下するが、 融点以下で加熱する本発明熱処理では 実質的に低下しない。 好ま しい分子量は本発明熱処理を 終えた最終製品の分子量として約ら〜 5 0万、 より好ま しく は約 7〜 1 0万の範囲内のものである。 従って原料 乳酸重合体の分子量は最終製品の分子量が上記範囲とな る様に選択されるのが好ま しい。 茲で分子量は乳酸重合 体をクロ口ホルムに溶解させ、 濃度約 0. 2 g Z d ^ と し、 これを原液としてクロ口ホルムにて希釈し、 極限粘 度 [ ] を求め下の式によって粘度平均分子量を求めた 値である。
    [0014] [ 7 ] = KM α
    [0015] Κ = 5. 45 X 10一 4
    [0016] = 0. 7 3
    [0017] 本発明によれば、 乳酸重合体を適宜の形態たとえばフ イ ラメ ント、 糸条、 編物、 不織布、 織物、 成形体等の各 種成形形態として熱処理する。 処理されるべき乳酸重合 体は医療用材料としての用途の最終形態であつてもよい しその素材の形態であってもよい。 たとえば縫合糸等に ついてはフィ ラメ ン トの形態で熱処理して後糸条として も或は糸条として後熱処理しても構わない。 熱処理に先 立って、 必要に応じ延伸を行うことができる。 延伸は通 常常温又は加熱下に 2 0倍以下好ま しく は 2 〜 6倍程度 の倍率で行うのがよい。 又延伸時間は通常 3 0秒以内で め 0
    [0018] 本発明の熱処理は 1 0 0で以上の温度で系内の気体を 系外に導出しつつ、 少く とも 1 0分以上行う ことが不可 欠である。 加熱温度が 1 0 o °cより も低い場合には、 乳 酸重合体医療用材料の初期強度を向上させ得ることはあ つても、 生体内での強度保持性は改善されない。 これは
    [0019] 1 0 0て以上の加熱温度を適用することによつて乳酸重 合体中の不純物を揮散せしめ得るのみでなく乳酸重合体 自身の結晶構造に何らかの好ま しい熱変性を起こさせ得 るからと考えられる。 従って熱処理は 1 0 0で以上、 乳 酸重合体の融点以下の温度で行うのが不可欠である。 乳 酸重合体の好ま しく ない熱分解をさけるために加熱温度 は 1 5 5 。C以下とするのが好ま しく殊に： L 0 5 〜 1 5 5 の温度が好ま しい。 又熱処理時間が 1 0分より短く な つても、 乳酸重合体医療用材料の生体内での強度保持性 を充分に改善することはできない。 好ま しい加熱時間は 加熱温度及び処理される乳酸重合体医療用材料の形態に より適宜選択されるが、 乳酸重合体中の不純物を揮散せ しめ且つ乳酸重合体自身の結晶構造に熱的変化を行わし め生体内での加水分解性を抑制できるようになるに充分 な時間加熱すればよい。 通常好ま しい熱処理時間は 1 5 〜 2 4 0分であるが、 処理されるべき材料の形態によつ てはより長い時間の加熱が望まれる場合がある。 更に本 発明の熱処理は系内の気体を系外に連続的に導出しつつ 行われる必要があり、 これにより、 乳酸重合体から揮散 する不純物を系外に積極的に排出でき相乗的に改質効果 を増大せしめ得る。 熱処理を密閉系の如く乳酸重合体か らの不純物を系外にうまく除去し得ない系で行う時は、 初期強度を向上せしめ得ずまた生体内での強度保持性に 乏しいものしか得られない。 系内の気体を系外に連続的 に導出させるために、 排気又は吸気条件下に加熱するの が好ま しい。 排気又は吸気は、 たとえば器内の铪排気が 同時に行われる排風式熱風乾燥機、 吸気のみが行われる 真空乾燥機を用いて行えばよい。 好適な排風式熱風乾燥 機の排気条件は少く とも 0 . 5 ^ /ra i n♦ 、 好ましく は 少く とも 3 ^ /ra i n · の排気風量である。 また真空乾燥 機の吸気条件即ち減圧条件は 1 0 m m H g以下、 特に好 ましく は l m rn H g以下の条件である。
    [0020] 次に本発明の実施例を挙げて本発明をより詳しく説明 する。
    [0021] 実 施 例
    [0022] 実施例 1 分子量 3880 0 0のポ リ — L—乳酸べレッ トを紡糸 温度 24 0 °Cで 1 2口より押出し、 1 2フィ ラメ ン トの 糸と し、 1 3 0 Cにて 5倍に延伸して糸条物を得た。 こ れを口数 8の組紐機にて製紐し、 4 3 0デニールの組紐 を得た。 これを直径 3 c mのステンレスボビンに巻きつ け、 排風式熱風乾燥機 （器内の铪排気が自動的に同時に 行われるもの） にて排風量 4. 5 /min · ίで下記第 1 表記載の温度及び加熱時間下に熱処理した。
    [0023] このよ う にして得た組紐の初期強度及び強度保持性は 第 1表の通りであった。 尚組紐の分子量は 68 0 0 0で あった。 強度及び強度保持性は下記方法で測定した。
    [0024] <強度 >
    [0025] ク ロスへッ ドス ピー ド 1 0 c m Ζ分 （チャ ッ ク間距離 5 c m) で引張強度を測定する。
    [0026] <強度保持性〉
    [0027] 試料を P B S ( 0. 1モル、 p H 7. 4に調整したリ ン酸に 0. 8 w t %の N a C ^を添加したリ ン酸緩衝液） を添加した 3 7。C又は 5 0 °Cの生理食塩水に浴比 5 0 0 倍で浸漬する。 所定期間経過後の試料を取出し、 強度を 測定する。 _ 経 過 日 数
    [0028] (週） 初 期 1 2 ·¾ A -> 1丄 π u 熱 処 理 条 件
    [0029] 方式 温度 CC) 時間 （分）
    [0030] 1143 (g) 1047 858 718 610 578
    [0031] 無 処 理 (¾)
    [0032] (91, 6) (75. 1) (62. 8) (53, ) (50. 6)
    [0033] 丄 ！5 1317 1055 844 727 603 568
    [0034] (80. 1) (64. 1) (55. 2) (45. 8) (43. 1)
    [0035] Q η U 1410 1096 810 693 641 626
    [0036] (77. 7) (57. 4) (49. 1) (45. 1) (44. 4) 排 7 0 6 0 1447 1088 968 792 672 613
    [0037] 風 (75. 2) (66. 9) (54. 7) (46. 4) (42. 4)
    [0038] 1 2 0 1351 1080 924 727 630 606
    [0039] 熱 (79. 9) (68. 4) (53. 8) (46. 6) (44. 9) 風 5 1390 1213 1123 1066 937
    [0040] 乾 (87. 3) (80. 8) (76. 7) (67. 4)
    [0041] fen 1 0 1383 1319 1328 1325 1259 1243 機 1 0 5 (95. 4) (96. 0) (95. 8) (91. 0) (89. 9)
    [0042] 1 5 1375 1320 1323 1327 1246 1284
    [0043] (96. 0) (96. 2) (96. 5) (90. 6) (93. 4)
    [0044] 3 0 1382 1336 1359 1281 1210 1183
    [0045] (96. 7) (98. 3) (92. 7) (87. 6) (85. 6)
    [0046] 表 （続き）
    [0047]
    [0048] 上段数値-敵 (g) 下段数値：敏保酵（％)
    [0049] 上記第 1表から、 1 00でより も低い温度条件下で熱 処理を行うと、 初期強度は向上するが生理食塩水中での 強度保持性に乏しく 5週間後には 50 %を下回る強度し か保持し得ないが、 本発明に従い排風条件下に 1 00で 以上且つ 1 0分以上熱処理すると初期強度が向上するの みでなく 1 0週間経過後であっても 80 %以上の高い生 体内強度保持性が得られることが判る。
    [0050] 実施例 2
    [0051] 分子量 44 00 00のポリ一 L—乳酸ペレツ トを紡糸 温度 240 °Cで 1 2口より押出し、 1 2フィ ラメ ン トの 糸とし、 1 30。Cにて 4. 0倍に延伸し、 直径 4. 5 c mのアルミボビンに巻取った。 これを実施例 1と同様の 排風式熱風乾燥機にて 4. 5 i /min - ^の排風条件下に 1 0 5 °Cで 60分間加熱処理した後、 1 2フィ ラメ ン ト を 1口として 8口組紐機にて製紐し、 370デニールの 組紐材料を得た。 最終材料の分子量は 7 3000であつ ナこ。
    [0052] 第 1表と同様にして求めた初期強度及び強度保持性 (長期） は下記第 2表の通りであった。 1
    [0053] 2
    [0054] I n V i t ro 37 。C
    [0055] 上記第 2表から本発明に従い熱処理した組紐は、 1 1 ヶ月後においても 9 0 %以上の強度を保持し、 1 5ヶ月 後においてさえ 5 0 %以上の強度を保持していることが 判る。
    [0056] 実施例 3
    [0057] 分子量 4 8 5 0 0 0のポリ 一 L—乳酸ペレッ トを紡糸 温度 24 0。Cで 1 2口よ り押出し、 1 2フィ ラメ ン トの 糸とし、 1 3 CTCにて 4. 3倍に延伸し、 4. 5 c m 0 のアルミボビンに巻取った。 これを排風式熱風乾燥機、 真空乾燥機及び密閉式乾燥機を用い下記第 3表記載の条 件で熱処理した。 尚排風式熱風乾燥機では 4. 5 £ /min • ίの排風量で、 真空乾燥機では 1 mm H gの減圧下に 夫々加熱処理を行つた。 次いで 1 2 フ ィ ラメ ン トを 1口 として 4 口の組紐機にて製紐して 1 4 0デニールの組紐 を得た。 得られた組紐 （分子量 7 5 0 0 0 ) の実施例 1 と同様にして求めた初期強度及び強度保持性は下記第 3 表の通りであった。
    [0058] 第 3 表
    [0059]
    [0060] 上記第 3表から密閉下での熱処理ではたとえ 1 00で 以上 1 0分間以上の熱処理が行われても、 強度保持性に 乏しいものしか得られないが、 排気又は吸気条件下では 強度保持性が著るしく改善されることが判る。
    [0061] 実施例 4
    [0062] 実施例 1で得た組紐を直径 3 c mのステンレスボビン に巻きつけ、 排風式熱風乾燥機により 4. 5 i /rain♦ £ の排風下 1 0 5。Cで 240分間処理した。 また真空乾燥 機を用いて I mmH gの減圧下に 9 0でで同様にして熱 処理した。 これの初期強度及び強度保持性 （In vitro3 7 °C) は以下の第 4表の通りであった。
    [0063] この結果からたとえ不純物除去率が同程度であっても、 加熱温度が 1 00でより低いと強度保持性に劣ることが 判る。
    [0064] 第 4 表
    [0065]
    [0066] 実施例 5
    [0067] 分子量 2980 00のポ リ — L—乳酸ペレッ トを紡糸 温度 240。Cで 1口の紡糸口より押出し、 1 07 0 0デ ニールの未延伸のモノフィ ラメ ン ト糸を得た。
    [0068] これを真空乾燥機にて別表の熱処理条件下で 1 5 5 °C、 1 mmH gの条件下に 144 0分熱処理した。
    [0069] このようにして得た糸 （分子量 7 1 000) の初期強 度及び強度保持率は下記第 5表のとおりであつた。
    [0070] 第 5 表
    [0071] I n vitro 50°C 経過日数
    [0072] 熱処理条件 初期 1曰 3曰 7曰 10日 14曰 21日 28日 温度 CO 時間（分）
    [0073] 無 処 理 5860 5370 2820
    [0074] (92) (48)
    [0075] 155 1440 6090 5850 5640 5250 5450 5060
    [0076] (96) (93) (86) (89) (83) 上段数値：醵 (g)
    [0077] 下段数値：献保持率 (%)
    权利要求:
    Claims

    請 求 の 範 囲
    ① 乳酸重合体医療用材料を、 1 0 0て以上であって乳 酸重合体の融点以下の温度で、 系内の気体を系外に連 続的に導出しつつ、 少く とも 1 0分以上加熱処理する こを特徵とする乳酸重合体医療用材料の改質方法。
    ② 乳酸重合体がポリ乳酸である請求項 1の方法。
    ③ 加熱温度が 1 0 5〜 1 5 5 °Cである請求項 1の方法。
    ④ 加熱時間が 1 5〜 2 4 0分である請求項 1の方法。
    ⑤ 系内を排気又は吸気して系内の気体を系外に連続的 に導出する請求項 1記載の方法。
    ⑥ 排気が少く とも 0 . 5 ^ /m i n♦ ^の排風量で行われ る請求項 5記載の方法。
    ⑦ 吸気が 1 0 m m H g以下の減圧下で行われる請求項 5記載の方法。
    ⑧ 請求項 1の方法により得られる改質された乳酸重合 体医療用材料。
    类似技术:
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    引用文献:
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    法律状态:
    1990-12-27| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU CA JP SU US |
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP1/160484||1989-06-22||
    JP16048489||1989-06-22||SU4894860| RU2050162C1|1989-06-22|1990-06-20|Способ модификации медицинского материала из поли-l-молочной кислоты|
    EP19900909385| EP0431188B1|1989-06-22|1990-06-20|Method of modifying medical material based on lactate polymer|
    DE1990629898| DE69029898T2|1989-06-22|1990-06-20|Verfahren zum modifizieren medizinischen materials auf der basis von laktatpolymer|
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